Procédures d’AMM Autorisations de mise sur le marché Pr Philippe Lechat Directeur de l’Evaluation des Médicaments et des produits biologiques AFSSAPS Développement des de mise sur le marché délivré Développement pre- Essais cliniques AMM res d’autorisations org Sni* to View Critères d’octroi : Qualité, Efficacité, Sécurité = Bénéfice / Risque favorable 2 Analyse du dossier d’AMM d’un médicament • Qualité : Origine et nature des matières premières, procédés de synthèses et de fabrication, impuretés, stérilité, stabilité du produit fini, sécurité virale des roduits biologiques etc… e Directeur générale de l’AFSSAPS • Autorisation délivrée par l’AFSSAPS pour une mise sur le marché français uniquement Procédures d’ AMM nationales Concernent essentiellement des principes actifs connus Elles Concernent : A] Les Nouvelles demandes d’AMM : 1/ Les extensions de gamme d’un produit déjà sur le marché français (nouveau dosage, nouvelle forme pharmaceutique etc. 2/ Les nouvelles combinaisons (Associations fixes de produits actifs) 3/ Les génériques (90% des nouvelles demandes d’AMM nationales) B/ Les demandes de modifications (variations) : Modifications purement pharmaceutiques (procédé de fabrication, nouveau fabriquant, nouveaux excipients etc. ) – Modifications thérapeutiques : Indications, contre-indication, interactions, précautions d’emploi etc. DMI) 6 Procédures centralisées : Les acteurs • L’agence européenne du médicament : EMA (European Medicinal Agency) • Située à Londres (Westferry clrcus) • Staff de plus de 600 personnes • un comité scientifique : le CHMP (committee for human medicinal products – comité pour les médicaments à usage humain • 27 pays européens repré ège + Islande ignificative – Ou enfin dans fintérêt des patients de la communauté européenne 8 Fonctionnement du CHMP (1) • Décisions prises d’avis favorable ou défavorable sur une procédure d’AMM centralisée par vote à la majorité (17 voix nécessaires pour une decision) – 27 pays votants + 5 membres cooptés • possibilité pour un état membre de solliciter le « Standing Committee » de la commission européenne en cas de désaccord Fonctionnement du CAMP (2) Choix de 2 pays rapporteur/co-rapporteur pour chaque procédure • Acte de candidature par les états membres chaque mois avant le CAMP Désignation par l’EMA des deux pays rapporteurs Dossiers et débats exclusivement rédigés et réalisés en langue anglaise Rédaction d’un rapport d’é PAGF3C,Fq les pays rapporteurs médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre La Procédure Décentralisée Principes : – S’applique lorsque le médicament n’a pas reçu d’AMM au moment de la demande (? econnaissance mutuelle) – La procédure démarre en même temps dans tous les Etats membres choisis par la firme Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite érés selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle Intérêt : • procédure d’enregistrement + rapide et moins contraignante que la reconnaissance mutuelle • alternative intéressante à la procédure centralisée 12 AMM si le rapport bénéfice / risque est estimé favorable (bénéfice risque) 1/ Comparaisons vs placebo evaluation du rapport absolu du bénéfice / risque = Amplitude de reffet traitement 2/ Comparaisons vs traitements de référence = Evaluation du Rapport relatif du Bénéfice / Risque (z relative efficacy) 21/ Bénéfice supérieur au produit de référence ?? AMM en fonction du prof « minimiser » les risques inhérents à la prise du médicament (encadrement de la prescription, études post-AMM, études de prescription, registres, informations aux prescripteurs, aux patients etc… : • Le PGR est établi en fonction des risques potentiels identifiés au cours du développement, en fonction des risques inconnus en cas de nouvelle molécule, ou de populations non insuffisamment étudiées lors du développement AMM : conditions de refus • Lorsque l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques pour la santé du patient u la santé publique liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son efficacité n’est pas considérée comme favorable • Ou bien lorsque il n’a pas la qualité déclarée (composition qualitative et quantitative) • Ou lorsque l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est insuffisamment démontré 16 AMM sous circonstances exceptionnelles pour les procédures centralisées (concerne en particulier les pathologies rares) • Accordée sous réserve du respect d’obligations spécifiques concernant la sécurité du médicament • Impossibilité du demandeur à fournir des enseignements complets rapport bénéfice favorable mais que des données complémentaires sont nécessaires à acquérir pour le confirmer (nécessité d’études complémentaires) • Ré-évaluation des données par le CHMP en fonction de l’obtention des données complémentaires 18 Suspension ou retrait d’AMM thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques n’est pas considérée comme favorable dans les conditions normales d’emploi • Lorsque l’effet thérapeutique fait défaut • Lorsque la spécialité n’a pas la composition quantitative ou qualitative déclarée 19 Articles 107 et 31 de la directive européenne • Article 107 : Déclenché par un état membre lorsqu’il envisage, pour des raisons de sécurité (survenue d’effets indésirables graves), de suspendre en urgence HAMM nationale d’un médicament qui a également une AMM dans un autre état membre de la CE. ?? La question de mesures immédiates à prendre est alors discutée au CHMP, en particulier celle de la suspension dans les autres états membres concernés • L’analyse aboutit soit au retrait de l’AMM du médicament soit à des modifications des conditions de son AMM (restrictions des difications du l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament, à condition que l’Agence, la commission et les autres états membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable qu- suit. 21 Arbitrage article 31 : Re-évaluation du rapport bénéfice / risque « Dans les cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les Etats membres, la commission ou le demandeur ou le titulaire de FAMM saisissent le CHMP avant qu’une décision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait de l’AMM »… 2 Article 31 : Re-évaluation du rapport énéfice / risque • Lorsque un état membre, ou bien la commission européenne elle-même, se pose la question du caractère favorable du rapport bénéfice risque d’un médicament dans les conditions normales de son utilisation, un article 31 peut être déclenché et consiste à demander au CHMP de ré-évaluer le rapport bénéfice -risque du médicament en question • Deux pays rapporteurs sont désignés • L’analyse aboutit soit au retrait du médicament soit ? des modifications des conditions de son AMM (restrictions des indications, modifications du RCP et e la notice, adaptation du PGR et du Ian de minimisation des risques) la FDA veut retirer un médicament, elle demande « instamment » aux firmes de retirer leur médicament du marché US. Généralement elle l’obtient.. 4 Problématiques récentes 2009 — 2010 – 2011 traitées au CAMP en termes de bénéfice / risque post AMM / Articles 31 et 107 • Anti-flbrinolytiques (Aprotinine, Ac Tranexamique) • Dextropropoxyphène-paracétamol • Médiator, Kétoprofène, Anti-tussifs, Terpènes, Hormone de croissance, Pholcodine, buflomédil articles 107 déclenchés par la France) ?? Indications du modafinil • Insulines, antagonistes angiotensine Il et cancer • Rimonabant • Glitazones • Fibrates • Bi-phosphonates et ONJ • Conservateurs dans les collyres • Invirase (saquinavir*) et prolongation QT • Problèmes qualité : Octagam, vaccins rotavirus, solutés de dialyse 25 Article 29 : Désaccord entre Etats Membres sur le libellé de l’AMM d’un médicament en procédure RM ou DC • Si un état membre ne peut approuver le rapport d’évaluation, le RCP, notice et étiquetage, en raison d’un risque potentiel rave our la santé publique, il motive sa posit GF8C,Fq harmonisation 27 Durée des AMM et renouvellement des AMM • Autorisations délivrées pour une durée de 5 ans, renouvelées sans limitation de durée sauf nécessité de ré-évaluation du rapport bénéfice / risque pour un renouvellement supplémentaire sur la base d’une ré-évaluation des effets thérapeutiques au regard des risques 28 Conditions de prescription et délivrance des médicaments (prérogatives nationales) (1 )(avis de la commission d’AMM sur propositions du GT CPD de l’AFSSAPS) • prescription médicale obligatoire : Inscription par ‘AFSSAPS sur la liste des substances vénéneuses Listes et Il (renouvellement ou non de l’ordonnance) • Prescription médicale spéciale (stupéfiants et psychotropes) • Prescription médicale restreinte • Rétrocession hospitalière par les PUI autorisées (inscription sur une liste de rétrocession par le ministère sur propositions de l’AFSSAPS) : MDS, orphelins, anticancéreux injectables, médicaments du VIH et hépatites B et C (double circuit) • Prescription médicale facultative (PME) En accès libre ou non en pharmacie – Classification par l’AFSSA autorisation en accès pac;FgœFq
