Chapitre 2 : Le système cholinergique cours 2 : 31/01 L’homme neuronal – Changeux l) Historique Sir Henry Dal isole pour la première fois l’Ach en 1914. Il rencontre à Londres Otto Loewi qui montre son action comme neurotransmetteur dans le SNP en 1921. Ils ont été nobélisé. On a pu montrer que l’Ach était un NT grâce à 2 cœur connectés au nerf vague, connectés l’un à l’autre. On stimule le nerf vague toutes les 5 secondes. Le cœur donneur a un arrêt cardiaque et le cœur receveur s’arrête de battre 15sec après.
Le nerf vague part d’un noyau cholinergique. En stimulant le nerf vague, un PA arrive au niveau des termin e récepteurs musca Iqu or 16 cœur récepteur étan lié Ce n’est qu’en 1 933 q des mammifères. se fixe au niveau ne bradycardie. Le , est libérée. vidence dans le SNC Il) Classification des neurones cholinergiques centraux A) Les motoneurones cholinergiques de la moelle Les neurones cholinergiques sont trouvés notamment dans la corne ventrale de la moelle épinière : neurones du réflexe myotatique.
Ils innepv’ent les muscles périphériques striés moelle cervicale : muscles cou moelle thoracique : muscles des membres En cas de mouvements volontaires, ce sont des neurones glutamatergiques qui relaient dans le cortex spinal. B) Les interneurones à projection locale Ce sont des petits neurones qui ont des projections locales dont le modèle le plus représentatif est constitué par les interneurones du striatum, les interneurones cholinergiques existent aussi en faible proportion dans I le cortex, l’hippocampe, et le noyau olfactif antérieur.
C) Les neurones à projection diffuse Ils ont des cibles lointaines. Ily a 8 groupes de neurones regroupés sous forme de noyaux, de CHI à CH8 • 1) Le groupe CHI et CH2 Ce sont des noyaux importants car ils constituent la voie septo- hippocampique : ils sont localisés dans le septum et projettent ers l’hippocampe. Chez l’homme ces neurones innervent également le cortex. Ils sont impliqués dans les fonctions de la mémoire. 2) Le groupe CHB Ce groupe projette sur le bulbe olfactif chez le rat, chez qui l’olfaction est très développée qui est importante pour la mémorisation.
Chez l’homme cette voie est moins importante. 3) Le groupe CH4 C’est le noyau de Meynert dont les projections chez l’Homme innepv’ent principalement le cortex cérébral et l’amygdale. 70% de l’acétylcholine qui arrive au niveau du cortex est issue de ce noyau. Ce noyau est impliqué de part ses informations arrivant ? ‘amygdale dans les émotions. Dans Alzheimer on trouve une perte massive de ces neurones CH4 : bon modèle d’Alzheimer chez le rat (lésion du CH4). Ce noyau intervient aussi dans le rythme circadien (éveil/ sommeil). 4) Les groupes CH5 et CH6 Ils sont localisés dans le tronc cérébral.
Ils constituent la source prlncpale des projections cholinergiques ascendantes vers le thalamus (+4), l’hypothalamus, et dans les voies descendantes sur la moelle épinière. Ils contribuent à la loco motricité (initiation, arrêt et rythmicité), au tonus des muscles cervicaux à la enèse du sommeil paradoxal et dans l’éveil. st moins connu mais projette ses informations au niveau de l’épiphyse ce qui fait allusion au système endocrine, surtout au niveau de la mélatonine qui est un précurseur de la sérotonine qui apparait altéré dans des cas de dépression. 6) Le groupe CH8 Il projette massivement sur le colliculus supérieur.
L’information visuelle est une entrée essentielle au colliculus supérieur et l’information motrice qui en sortira aura pour but de diriger le regard en produisant des saccades oculaires. Chez l’homme, la distribution est approximativement similaire. On retrouve les voies de projections les plus importantes telles ue : la vole septo-hppocampique la distribution corticale qui a pour origine le noyau de Meynert le complexe ponto-mésenphalo-tegmental qui projette vers le thalamus et la formation réticulée III) Synthèse, libération et dégradation de VAch L’enzyme de synthèse de l’Ach est la ChAT (cholineacétyltransférase).
Dans le cytoplasme cette enzyme est retrouvée qui va agir sur 2 précurseurs de l’Ach qui sont l’acétylcoA et la choline. Ily a synthèse d’Ach qui est emmagasinée dans des vésicules. Elle est libérée grâce à des canaux calciques voltage dépendants qui va permettre l’exocytose e l’Ach. Elle se fixe sur 2 types de récepteurs : muscarinique et nicotinique. Il faut dégrader par la suite FAch pour éviter la désensibilisation des récepteurs, grâce à l’acétylcholinestérase qui est retrouvée notamment dans les muscles striées, les globules rouges…
Une deuxième enzyme de dégradation la butyryl-cholinestérase est elle présente dans les cellules gliales. IV) Récepteurs et mécanismes d’action Changeux a découvert les récepteurs nicotinique de l’acétylchol 16 Récepteurs et mécanismes d’action Changeux a découvert les récepteurs nicotinique de l’acétylcholine. Il isole ce récepteur à partir de l’organe électrique d’un gymnote qui est composé de cellules musculaires non différenciées et non contractiles empilées à la manière de batteries montées en série (PA de 800V).
On y trouve des millions de récepteurs nicotiniques qui ont pour rôle de recevoir l’Ach et s’ouvrent ce qui créer une énorme décharge électrique A) Le récepteur nicotinique C’est un pentamère (5 sous unités) 2 alpha, béta, gamma et delta. Les sous unités alpha sont le site de liaison de l’Ach. Il est appelé nicotinique car il est sensible à la nicotine (et autres alcaloides) contenue dans le tabac. canal s’ouvre et est perméable à des ions positifs : dépolarisation rapide (entrée de Na+, Ca++ et K+).
D’une manière générale, la densité des récepteurs nicotiniques est plus faible que celle des récepteurs muscariniques dans le SNC. Ils sont plus présents dans le muscle squelettique. Ils sont trouvés dans le cerveau dans le circuit de la récompense (addiction) : cortex, hippocampe, circuit dopaminergique. En 2009 dans Nature, des chercheurs se sont aperçus que la constitution des récepteurs nicotinique du cerveau et du muscle ne sont pas les même (2alpha4 et 3béta2 seulement pour le cerveau).
Cette composition fait que le récepteur central a une plus grande affinité pour la nicotine comparé à celle du muscle cela serait du à une forte interaction avec le tryptophane Trpg. Si la nicotine activait des récepteurs à nicotine au niveau du muscle comme ceux du cerveau, le tabagisme causerait des contractions musculaires intolérables voire fatales (muscle res 6 cerveau, le tabagisme causerait des contractions musculaires intolérables voire fatales (muscle respiratoire). L’antagoniste du récepteur nicotinique central au niveau central est le mécamylamine.
Remarque : une perspective thérapeutique de Vaddiction à la icotine serait daltérer l’interaction au niveau du récepteur nicotinique cérébral. B) Le récepteur muscarinique Ils vont partie de la famille des récepteurs métabotropiques à 7 domaines transmembranaires ; ils sont divisés en 5 classes, issus de gènes distincts. Ils sont largement distribués dans l’organisme et sont très représentés dans le cerveau (Ml, M3 et M4). Les formes M2 et MB sont présentes au niveau du système parasympathique. Exemple du récepteur muscarinique M2 (cardiaque).
Lorsque l’Ach ou la muscarine qui est agoniste, il active le récepteur qui attire une protéine G qui active un récepteur canaux qui expulse u K+ qui hyperpolarise la cellule et qui provoque une bradycardie. V) Effets biologiques nicotiniques Au niveau des muscles squelettiques on trouve ces récepteurs nicotiniques. Les motoneurones alpha de la moelle envoient des axones et innervent la fibre musculaire qui est organisée avec une multitude de récepteurs nicotiniques. A) Montage électrophysiologique On isole une fibre neuromusculaire au niveau de la plaque motrice.
On place une électrode de stimulation au niveau du nerf et une électrode d’enregistrement au niveau du muscle. Lorsque l’on stimule le nerf, on induit un PA qui arrive au niveau de la fibre musculaire. ‘Ach qui était stockée va être exocytée grâce ? l’ouverture des canaux Ca++. L’acétylcholine va se fixer sur les récepteurs au niveau de la plaque motrice. Il PAGF s 6 Ca++. L’acétylcholine va se fixer sur les récepteurs au niveau de la plaque motrice. Il en résulte une entrée d’ions Na+ et Ca++ ce qui induit une dépolarisation qui fait que la fibre musculaire se contracte.
On va injecter plusieurs substances et on observe différents effets : le curare (antagoniste compétitif des récepteurs nicotiniques) : l’acétylcholine ne va pas pouvoir se fixer sur le récepteur et on n’enregistre rien en électrophysiologie (pas de PA). ‘ésérine (empêche la dégradation de l’Ach) + cucare : le curare bloque le récepteur, l’Ach n’agit pas mais l’ésérine augmente la concentration d’Ach et va chasser le curare donc il y a PA. l’acétylcholinestérase : le curare bloque le récepteur, l’ésérine bloque la dégradation mais la ChAT va dégrader l’Ach et il n’y aura pas de réponse de PA. a toxine botulique : empêche la libération d’Ach. Il ne se passe rien au niveau de la fibre. L’ésérine : empêche la dégradation d’Ach, PAch s’accumule et il y a contraction parce que le récepteur capte PAch et le récepteur se désensibilise et le muscle est paralysé. B) Exemple neuropathologique impliquant le récepteur nicotinique du muscle strié : myasthénie C’est une maladie autoimmune_ Le thymus fabrique les anticorps dirigés contre les récepteurs nicotiniques du muscle où ils se fixe et le bloquant, et les détruisant.
On peut donner de l’ésérine pour que l’Ac se fixe sur l’ésérine ; ou détruire le thymus. VI) Effets muscariniques et effets périphériques sur le SNV Le SNV est divisé en SNO et SNP. Ces systèmes sont constitués de neurones cholinergiques localisés dans la ME. Ils vont contacter à la périphérie des ganglions dans lesquels sont ocalises des neurones ( 6 6 Ils vont contacter à la périphérie des ganglions dans lesquels sont localisés des neurones (dans la ME ou dans un ganglion nerveux).
Pour le SNO, le neurone ganglionnaire produit de la NA ; alors que pour le SNP c’est de l’Ach qui est produit par le ganglion Ces 2 systèmes vont gouverner toutes les glandes sécrétrices, les muscles lisses, le muscle cardiaque. Ils ont des fonctions antagonistes, mais opèrent en synergie pour le bon fonctionnement des fonctions végétatives. Ces 2 systèmes ne fonctionnent pas en même temps, quand l’un est activé, l’autre est inhibé. A) L’atropine C’est un antagoniste des récepteurs muscariniques, qui est issue de la belladone.
C’est le médicament de choix par VOIX intraveineuse ou sous cutanée contre le malaise vagal (à cause dune libération accrue d’Ach et on doit bloquer les récepteurs muscariniques). L’atropine est également utilisée pour accélérer la fréquence cardiaque en cas de bradycardie transitoire et lors de certains troubles de la conduction cardiaque. Elle provoque une dilatation pupillaire. Avant les intewentions chirurgicales, elle est utilisée en prévention de la bronchosécrétion (décrétions salivaires).
Elle a ependant des effets secondalres : sécheresse de la bouche, de la peau par arrêt de sueur. L’atropine peut provoquer de graves intoxications à la dose de 10mg qui peut ensuite provoquer la mort par dépression de la respiration et du système cardio vasculaire. A doses importantes elle stimule puis induit une excitation et délire perturbant la memoire avant de provoquer une paralysie, un coma, puis la mort. B) La muscarine Elle est à l’origine du syndrome muscarien par activation du récepteur muscarinique.
E 7 6 La muscarine récepteur muscarinique. Elle augmente : toutes les sécrétions (sallvaire, bronchique, sueur) es troubles digestifs avec une augmentation des mouvements péristaltiques et des vomissements, diarrhées. les troubles visuels : en favorisant la vasoconstriction par une diminution du diamètre de la pupille les troubles cardio vasculaire : en ralentissant le O’thme cardiaque, bradychardie, et provoque une hypotension artérielle. C) La toxine botulique Elle provient d’une bactérie (C. otulinium) présente dans les viandes avariées et les boites de conserves. Elle est responsable du botulisme. Elle inhibe la libération d’Ach au niveau de la plaque motrice du système parasympathique Elle provoque plusieurs symptômes : une sécheresse de la bouche, difficulté à avaler, une élocution incompréhensible, une vision double, des vomissement, une diarrhée, et une faiblesse musculaire généralisée. S’ils ne sont pas aggravés, ces symptômes peuvent s’aggraver jusqu’à la paralysie des muscles respiratoire et conduire au décès.
Elle a été utilisée en chirurgie esthétique pour traiter les problèmes de transpiration excessive et de rides en paralysant les muscles de manière ciblée temporairement. D) Le curare C’est un antagoniste des récepteurs nicotiniques qui a pour effet de paralyser les muscles. Il peut être utilisé en chirurgie abdominale pour inhiber le péristaltisme intestinal ou relâcher les muscles. E) Esérine Elle empêche la dégradation d’Ach, et le système cholinergique est activé, il y a arrêt cardiaque et respiratoire. Il y a rétrécissement de la pupille, cécité.
Les antagonistes sont tr PAGF et respiratoire. Il y a rétrécissement de la pupille, cécité. Les antagonistes sont trouvés dans les venins (serpent, araignée). cours 3 : 05/02 VII) Acétylcholine et fonctions centrales A) Acétylcholine et cycle veille sommeil ‘électroencéphalogramme est une mesure de l’activité neuronale du cortex. C’est par ce moyen que l’on a réussi ? décortiquer les différents stades du sommeil : l’éveil : c’est le rythme le plus soutenu. C’est le rythme alpha et béta. Les rythmes alpha d’environ 8 à 13Hz est associé aux états d’éveil calme.
Quand on commence à s’endormir il y a des ondes plus lentes qui se mettent en place : les ondes téta de 4 à 7 Hz. Quand on rentre sans le sommeil profond c’est un rythme lent et de grande amplitude : onde delta de 4Hz. Le sommeil paradoxal est une phase où le cortex est très activé et c’est la période où on retrouve les rêves. Il y a plusieurs arguments attestant que PAch est impliquée dans ‘éveil cortical 1) Arguments anatomiques Lorsque l’on lèse chimiquement (acide iboténique) le CH4, chez le rat, on induit l’apparition d’ondes delta alors qu’il est éveillé (comme animal qui dort).
Chez le chat, lorsque l’on sectionne les neurones CH5 et CH6, on abolit l’éveil et entraine un sommeil profond de 7 à 14jours. Lors d’un accident, la lésion du CH5, CH6, induit un coma. L’ensemble de ces études est donc en faveur de l’hypothèse selon laquelle les neurones cholinergiques des neurones CH4 et CH5, CHE jouent un rôle important dans les processus de l’actlvation corticale. 2) Arguments pharmacologiques Lorsque l’on injecte dans le sang des produits cholinomimétiques induit un éveil cortical avec l’apparition de rythmes alpha et béta.
PAGF 16 des produits cholinomimétiques induit un éveil cortical avec l’apparition de rythmes alpha et béta. Au contraire, l’administration de produits anticholinergiques tels que l’atropine ou la scopolamine induit l’apparition d’ondes delta. 3) Arguments biochimiques La libération de l’Ach dans le cortex cérébral augmente pendant le sommeil paradoxal car pendant ce cycle il y a activation corticale. Cette libération diminue lors du sommeil lent et il y a ? ouveau libération lors du réveil. Le système cholinergique est donc lié à réveil. ) Argument électrophysiologique L’administration d’Ach par micro-injection dans le cortex ou dans l’hippocampe induit une augmentation de la fréquence de décharge : ‘effet est excitateur. De même que l’Ach est administrée au niveau cortical ou thalamique, induit une décharge rythmique de potentiels d’action uniques alors que les décharges se faisaient en bouffées. Ce type de changement pourrait intervenir durant le passage du sommeil lent au stade d’éveil. B) L’acétylcholine et sommeil paradoxal (rêve) Pendant le sommeil paradoxal le système cholinergique est très actif.
On a enregistré pendant 8h le sommeil. On trouve des phases de sommeil paradoxal et on enregistre des pics d’activité provenant des noyaux du CH4, et des courbes d’activité du noyau du raphé et du locus coereleus. orsqu’on entre dans le rêve, les noyaux cholinergiques s’activent et libèrent massivement de l’Ach au niveau cortical, au niveau visuel (apparition d’image), au niveau vestibulaire (sensation de voler). A la fin du sommeil paradoxal, ces noyaux se désactivent et laissent la place à des noyaux qui produisent de la noradrénaline et de la sérotonine (no
