LA MUCOVISCIDOSE l- PRESENTATION DE LA MUCOVISCIDOSE La mucoviscidose est une maladie génétique, c’est-à-dire due ? la présence d’un gène défectueux. Ce gène modifié doit être présent chez les deux parents : elle est transmise sur le mode récessif autosomique. Elle ne se situe pas sur les chromosomes sexuels et les personnes bénéficiant d’un chromosome malade et d’un chromosome sain sont porteuses de la mucoviscidose mais n’en développent jamais les symptômes. Elle tient son nom du mucus anormalemen Avec près de 1 nou mucovlscidose est l’u et les plus fréquente 1 ) Symptômes – or 11 dz .
Sv. ige to View s organes. naissances, la aires les plus graves Les symptômes de la mucoviscidose varient d’un patient à un autre, soit dans la sévérité et dans la progression de leurs manifestations, soit dans leur mode d’apparition. Les plus courants sont : une respiration rapide et sifflante, une toux chronique, une expectoration difficile de transit (les substances libérées par les poumons au cours des efforts de la toux), des selles grasses, une croissance et une prise de poids insuffisantes et divers problèmes digestifs ainsi que des problèmes de foie. Méthode au choix de détection de la maladie • Dépistage prénatal familiaux, signes caractéristiques lors de l’échographie), le médecin demandera alors une recherche sur le gène. Permettant un prélèvement de cellules plus tôt que l’amniocentèse, la choriocentèse sera la technique employée : elle se pratique aux environs de la dixième semaine de grossesse. La méthode consiste à prélever des cellules du placenta (l’amniocentèse prélève des cellules du liquide amniotique, dans lequel baigne le fœtus), à les faire exploser et à finalement recueillir l’ADN restant.
Par des manipulations complexes, les laboratoires d’analyse parviennent à copier et à démultiplier cet ADN qui devient alors utilisable. On choisit le gène qu’on veut étudier (ici le CFTR) et on le dépose sur un gel. On fait ensuite migrer l’ADN du gène préalablement coupé en différentes parties. Si des parties de cet ADN comporte des mutations (et sont donc malades), elles se positionneront à un endroit bien précis sur le gène et pourront ainsi être identifiées comme mutées. ?? Dépistage à la naissance Le test de dépistage au moment de la naissance est aujourd’hui généralisé en France : on prélève une goutte de sang au talon au 3ème jour de vie – un dosage de la trypsine, enzyme déficiente dans la maladie, est réalisé sur ce prélèvement – si le résultat est anormal, le test est renouvelé si l’anomalie est confirmée, les gènes de l’enfant seront étudiés – il sera confié à un centre spécialisé qui pratiquera un test de la sueur (un déséquilibre dans la composition de la sueur permet de confir PAG » 1 pratiquera un test de la sueur (un déséquilibre dans la composition de la sueur permet de confirmer le diagnostic) – et le test, au besoin, mettra en route la prise en charge. ) Les causes de la mucoviscidose Elle est liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération du gène CFTR, qui engendrera la protéine responsable de la production des canaux et permettra le passage de ions chlores d’une cellule à un organe. Il existe beaucoup d’anomalies différentes pour la mucoviscidose (on en recense plus de 1000 aujourd’hui et la liste n’est pas exhaustive) mais la plus fréquente (dans environ 70 à des cas) est la délétion de trois bases. La gravité de la maladie ne dépend pas de l’anomalie. ll- LES CONSEQUENCES DE LA MUCOVISCIDOSE
La mucoviscidose a de nombreuses conséquences sur les organes et surtout les poumons : Le foie : il sécrète de la bile, liquide permettant la digestion des lipides (graisses). Le mucus des personnes atteintes de mucoviscidose obstrue certains petits canaux, empêchant la circulation de la bile et donc la digestion des graisses. es lipides n’étant pas digérés, ils ne sont pas absorbés par l’organisme mais restitués tels quels sous forme de diarrhées graisseuses. Le pancréas : son rôle est de produire des enzymes qui seront, en temps normal, déversées dans l’intestin et permettront à la digestion de se faire. Le mucus trop épais empêche les enzymes de passer dans l’intestin. ?? La première conséquence est que la digestion n PAGF30F11 enzymes de passer dans l’intestin. • La première conséquence est que la digestion ne se fait pas : l’organisme ne pourra absorber ce qu’il lui faut de protéines, vitamines et minéraux. Le malade souffrira de dénutrition. a deuxième conséquence est que le pancréas, attaqués par l’excès d’enzyme sera presque systématiquement détruit. – L’intestin grêle : lors de la naissance, tout nouveau-né doit expulser une matière appelée méconium contenue jusque là dans on intestin. Le mucus peut empêcher ce rejet et entraîner par là une occlusion intestinale. Plus tard, les aliments n’étant pas digérés, ils peuvent l’obstruer. ?? problemes pouvant entrainer une opération afin de le dégager. ‘appareil reproducteur : chez l’homme, les canaux déférents, qui normalement permettent le passage des spermatozoïdes, sont bouchés. • Les spermatozoïdes ne peuvent pas être expulsés. • Chez la femme, un bouchon de mucus empêche la pénétration du spermatozoïde dans l’utérus, inhibant ainsi toute fécondation. Il est donc possible de faire une fécondation in Vltro. La peau : les glandes sudoripares (responsables de la transpiration) sont tapissées de cellules épithéliales (qui s’occupent du transport du sodium et du chlore). Elles contiennent un excès de sel. ?? La transpiration sera donc plus salée que la normale et les patients se déshydrateront beaucoup plus vite. es poumons (et voies respiratoires) : il s’agit sans aucun doute des organes les plus touchés par la mucoviscldose. Ce sont les poumons qui ent PAGFd0F11 sans aucun doute des organes les plus touchés par la mucoviscidose. Ce sont les poumons qui entrainent le plus de ortalité pour les patients atteints. Comme tous les autres organes touchés, le mucus encombre les canaux (ici les petites bronches ou bronchioles) engendrant des détresses respiratoires. Le poumon est également l’organe le plus en contact avec les bactéries extérieures. ?? Lors de mucoviscidose, elles sont prises au piège et finissent généralement par coloniser les poumons, ce qui cause environs de la mortalité due à la mucoviscidose dans le mucus et déclenchent de grosses infections. Les bactéries les plus fréquentes sont les staphylocoques dorés. • Les canaux sont bouchés par le mucus. s poumons sont très souvent touchés par des infections récidivantes. • es tissus pulmonaires sont attaqués par le système immunitaire qui lutte contre les bactéries présentes • Le mucus est encore plus épais qu’ailleurs et donc encore plus difficile à éliminer. Schéma de mucus : on peut observer différents virus, des bactéries, des cellules et des brins d’ADN qui sont restés englués. III-LES MOYENS DE CUITER CONTRE LA MUCOVISCIDOSE De nos jours, plusieurs genres de traitements différents sont proposés.
Le point commun de tous ces traitements réside dans e fait qu’aucun n’est capa nt de guérir la maladie PAGF 11 traitements utilisés sont appelés palliatifs, c’est à dire qu’ils pallient plus ou moins aux conséquences physiologiques de la maladie. C] La kinésithérapie : Cest la première technique utilisée, la plus ancienne, mais qui est toujours d’actualité. Elle ne s’occupe que des problèmes liés aux poumons, elle est par conséquent complétée par d’autres techniques. Elle est très importante car elle est le seul moyen d’évacuer de manière efficace le mucus qui ne parvient pas ? être expulsé de maniere naturelle par la toux. La fréquence des séances de kinésithérapie peut varier d’un patient à un autre : elle dépend de l’atteinte pulmonaire.
Une séance de kinésithérapie consiste à aider le malade à augmenter le volume d’alr rejeté et, par quelques pressions exercées au bon endroit, à favoriser la mobilisation des sécrétions bronchiques. ca DNAse Depuis 1994, l’industrie pharmaceutique produit une nouvelle enzyme (la DNAse). L’enzyme est inhalée par le patient et parvient jusqu’au mucus des poumons. Dans ce mucus, l’enzyme hydrolyse (elle brise les liaisons entre les bases constituantes de ‘ADN) les brins d’ADN longs et collants que contenaient les cellules à présent mortes. L’inhalation dure environ 30 minutes. La prise de cette enzyme DNAse une à deux heures avant une séance de kinésithérapie permet une meilleure évacuation des bronches, car le mucus est un peu moins visqueux.
L’antibiothérapie L’antibiothérapie ne s’occupe que des problèmes liés à la présence de bactéries dans le mucus. Tous les trois m 6 1 ne s’occupe que des problèmes liés à la présence de bactéries dans le mucus. Tous les trois mois, le médecin prescrit un xamen des crachats rejetés par le patient appelé ECBC. Les crachats sont analysés, permettant de détecter une éventuelle infection bactériologique. En cas de petite infection, des antibiotiques par voie orale seront prescrits. En cas d’infection plus grave, le patient sera hospitalisé afin d’administrer l’antibiotique par voie veineuse. Mais les bactéries deviennent de plus en plus résistantes à ces antibiotiques. Les doses injectées doivent donc être plus concentrées.
L’antibiotique très concentré « brûle » peu à peu les vaisseaux sanguins par lesquels il transite, bligeant le personnel soignant à trouver sans cesse de nouvelles voies. L’antibiothérapie joue un grand rôle dans la prolongatlon de l’espérance de vie des malades. Mais, malgré tout, les bactéries endommagent les poumons irrémédiablement. Le sport La pratique régulière d’un sport est également dans le cas de la mucoviscidose considérée comme une thérapie. Des activités sportives aideront le malade à tousser et à se débarrasser des sécrétions qui encombrent ses poumons. Des exercices réguliers le fortifieront et la respiration sera améliorée. Les enzymes digestives •
La prise de ces enzymes est indispensable à la croissance d’un petit malade. Les enzymes du pancréas ne pouvant atteindre les intestins, les aliments ne sont pas digérés naturellement ou que très partiellement. Les enzymes sont présentées sous forme de PAGF70F11 sont pas digérés naturellement ou que très partiellement. Les enzymes sont présentées sous forme de gélules et doivent être prises avant, voir pendant les repas, et la digestion se fera normalement. Cette thérapie est très importante car c’est la seule proposée qui permette de pallier aux problèmes digestifs liés au pancreas. La greffe : En dernier recours, une greffe peut être envisagée.
Néanmoins, elle pose beaucoup de problèmes : – les patients sont souvent trop faibles pour supporter une opération lorsque celle-ci devient nécessaire à sa survie ou lorsqu’un poumon enfin compatible a été trouvé – pour que le corps accepte ce corps étranger que constitue le nouveau poumon, il faut tuer toutes ses défenses, le rendant par là extrêmement fragile – la personne greffée aura énormément de mal à se défendre des agressions extérieures – enfin, malgré cette précaution, il n’est pas rare que le corps ejette l’organe étranger. 2) Les nouvelles thérapies envisageables Il existe actuellement trois nouvelles thérapies envisageables (autres que thérapies géniques) qui viseraient à pallier le dysfonctionnement de la protéine mutée : la première utilise les autres canaux chlores, indépendants de la protéine CFTR, qui existent dans les cellules.
On espère parvenir à stimuler le passage des chlorures à travers ces canaux. Des essais cliniques sont en cours mais les résultats indiquent pour le moment que cette stimulation ne suffit pas à compenser la perte du canal CFTRIO a deuxième repose su B1 cette stimulation ne suffit pas à compenser la perte du canal CFTRIO C] la deuxième repose sur le fait démontré in vitro que si la protéine CFTR mutée parvenait à franchir le « contrôle qualité » (ou le réticulum endoplasmique), elle fonctionnerait assez bien. Il s’agirait alors de trouver des molécules qui « escorteraient » la protéine mutée et empêcherait sa destruction.
Cette solution reste uniquement théorique car l’on n’a pas encore découvert de molécules capables de cette « escorte la troisième ne concerne que les cas où la protéine parvient ? ortir du réticulum endoplasmque, et qu’elle ne permet qu’un trop faible passage des ions chlore. Il faudrait alors trouver une substance capable d’augmenter l’activité des canaux mutés. Malheureusement, elle n’a pas encore été trouvée. 3) La thérapie génique A la différence des autres thérapies « standards » qui sont employées couramment et qui soignent plus ou moins les manifestations de la maladie, les différentes techniques de thérapie génique visent toutes à une guérison complète et définitive.
Tous les problèmes de vecteurs (les moyens de faire) qu’elle onnaît actuellement l’ont empêchée de tenir ses promesses, la technique de base, la théorie, est connue mais la pratique laisse encore beaucoup à désirer : les vecteurs ne sont pas assez puissants pour atteindre suffisamment de cellules, pas assez spécifiques – le gène ne s’intègre pas encore bien à la cellule, l’empêchant de lire le gène médicament que les vecteurs transportent bien à la cellule, l’empêchant de lire le gène médicament que les vecteurs transportent – si ce problème est résolu, le système immunitaire reconnaît la cellule « infectée » par le vecteur et la détruit quand bien même tout cela serait résolu, les cellules qu’on parvient à atteindre pour le moment sont renouvelées tous les trois mois. Il faudrait alors localiser les cellules souches qui sont à la base du renouvellement cellulaire. Ainsi les cellules épithéliales, qul sont faites sur le même modèle que les cellules souches de l’épithélium, contiendraient le gène CFTR normal, permettant alors réellement une guérison définitive.
Malheureusement, ces cellules souches n’ont pas encore été localisées et sont probablement très difficiles d’accès, ce qui posera à nouveau les êmes problèmes de vecteur. 4) Les moyens de prévention Les moyens de prévention sont également très importants : dans des organes déjà touchés, un simple rhume peut faire des dégâts considérables ! Des vaccins ont été conçus : – un vaccin contre la grippe, les otites et un grand nombre d’infections pulmonaires – un vaccin anti-pneumocoque (germe moins pathogène que le staphylocoque dorée, mais souvent présent dans les bronches atteintes) – un vaccin contre les hépatites A et B (qui abiment fortement le foie) On a aussi l’espoir d’un n 11 contre le pyocyanique, et
